作者：郑莹莹 来源：医药经济报 发布时间：2018年12月23日
一个人，在工作中高度运转的话，一旦停下来，就会开始思考忙碌的意义。康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆现在亦是如此。他说，自己从没有想过公司发展会这么快。所以，他还在寻找一种平衡，关于研发者和管理者之间身份的转换。他有时候会在夜里醒来，然后陷入思考，“我做这些，究竟有什么意义？我不做，别人也会做。”但是，黑夜过去后，他依旧是康宁杰瑞的创始人，会开始全身心投入工作，去解决问题。“解决不了的问题，我也就接受了，找到共生的方式就好。”
2009年，因为想要在中国研发凝血ⅷ因子，徐霆回国，创立了苏州康宁杰瑞。自此，从凝血ⅷ因子到生物类似药到今天重点考虑肿瘤药物研发，将近十年的时间，徐霆不断调整公司的发展路径，顺势而为，走出了自己的一方天地。
他始终认为，规模小而专的企业，是最具有活力、也是最能够产生价值的。站在中国生物医药史上具有重要意义的当下，徐霆的目标是，集中精力先把新一代pd-l1抗体kn035推上市。
kn035的不同之处
kn035这一抗体和目前行业里大部分在研的抗体都有所不同。“第一，这是一个单域抗体；第二，可皮下注射，而非静脉注射。”徐霆解释道。
作为全球首个进入临床开发的pd-l1单域抗体，kn035具有可皮下注射、常温下稳定等优点，从而提高病人用药依从性，改善肿瘤病人生活品质，对实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标具有重要的价值，与目前已经上市和在研的pd-(l)1抗体相比有明显差异化的优势。在美国、日本和中国，先后已有四百多位病人参与了kn035的临床试验。
kn035进入临床后期开发阶段，其中针对胆管癌的ⅲ期临床试验和msi-h实体瘤的ⅱ期临床试验已经在中国展开。在10月19-23日举行的欧洲肿瘤内科协会（esmo) 2018年大会上，kn035在美国的ⅰ期临床数据以海报报告的形式公布。
事实上，徐霆并非从一开始就很明确要做这类抗体。
2011年前后，在以bms和默沙东为代表的生物制药公司的推动下，pd-1/pd-l1成为了研发热点。当时，康宁杰瑞启动了免疫药物的研发项目，研发全人源等在内的抗体，企图发现特性更好一点的抗体。到了2013年，bms发布了两篇关于pd-1和pd-l1大型ⅰ期临床结果的文章，最后bms选择了pd-1。徐霆判断，这个在未来几年会成为国际上竞争很强的产品，也会导致大家产品同质化。如果自家的产品还在临床阶段，市场上就已经有同类的产品上市，那么市场价值就会大打折扣。“一定要找出产品之间的差异性。”
因为单克隆抗体的复杂结构和高昂的生产成本，其临床使用的广泛性受到了限制。随着生物技术的进步，抗体朝着小型化的基因工程单域抗体发展。在寻找差异化的过程中，对比几个候选物，徐霆发现，源自骆驼科的单域抗体不仅分子量小、稳定性好、活性高，同时也表现出免疫原性低、毒性小、对肿瘤组织的穿透性强的特点。
研究单域抗体的企业，在全球范围内依旧是少数。今年9月3日，ema批准赛诺菲纳米抗体药物cablivi（caplacizumab）用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（attp）。cablivi成为首个上市的纳米抗体药物。此外，fda已经授予caplacizumab优先审评资格。随着cablivi上市，这个领域或将重新为人所关注。
因为前面研发者多数失败，可供参考的数据很少。徐霆申报ind的时候，尚无任何人体数据，fda对首次临床要求很高，徐霆要将kn035拿到美国申报ind的难度不小。
所以，徐霆寻思着找娱乐凯发app下载的合作伙伴来一起完成kn035的开发。机缘巧合，2015年，有10年美国fda新药评审经验的龚兆龙加入了思路迪。两人是多年好友，于是，康宁杰瑞和思路迪达成了合作开发协议，而后，kn035顺利在美国获准开展临床试验。这也成为国内第一个申报临床的pd-l1靶点的单抗药物。
皮下注射的优势
实际上，尽管pd-l1看起来是比pd-1好一点，但是这并不具备明显的竞争优势。
“当时，我们判断未来癌症治疗的给药途径应该会发生变化，皮下注射是趋势，所以除了在抗体形态方面作了新的探索，关于给药途径，则选择了皮下注射。”回忆起刚开始研究kn035时候的种种判断，徐霆显得很淡然。
下决定的时候，他还是有过一番纠结。外界认为，抗体和蛋白质必须经过静脉给药。尽管人们一直在研究不同蛋白质和抗体药物的递送方法，但是生物制剂很少有能口服给药的潜力。皮下注射同样也缺乏研究。
“一想到未来静脉注射的产品会越来越多，就算是我进入了这个领域，又能解决什么不一样的问题呢？”徐霆分析了2012年时候的公司所处的环境。在他看来，康宁杰瑞并非别无选择。通过此前生物类似药产品的转让，公司已经实现了盈利，所以有选择和尝试的空间。
于是，他精准定位了kn035的市场，主要是针对静脉输液不耐受、静脉萎缩、不愿意静脉输液的人群，下一步则是用于维持治疗或者辅助治疗，强调患者用药的依从性和可及性。
“从目前的试验来看，皮下注射除了具备疗效之外，还带来了安全性的优势。”药物研发的最终目的都是为了上市，在徐霆看来，产品的商业价值是第一位，最终要回归市场。
传统的癌症治疗，静脉注射需要住院，会占床位费、服务费和耗材费用，在当前国内医保控费的趋势下，减少医保支出是趋势，那么静脉注射将会相对减少。同时，肿瘤今后会变成一个可控的疾病，长时间的静脉注射会导致静脉萎缩。徐霆畅想，未来肿瘤药物的使用，可以让患者直接在家自行皮下注射。由于用药方便和患者依从性好，皮下给药的品种在上市后，会更容易取得市场占有率。
实际上，当下抗体研发的火热程度正好印证了徐霆当初的判断。截至8月1日，国内已有34个pd-(l)1单抗获cde受理（国内企业28个，国外企业6个，包括已上市的2个品种）。临床试验登记平台显示，国内公开登记的pd-(l)1的临床试验已有133项，涉及14家国内企业的16个品种，6家国外企业的6个品种；从临床阶段看，ⅲ期临床56项，ⅱ期临床32项，ⅰ期临床35项，其他10项，ⅲ期临床占比达42%。
徐霆遵循了自己的科学和商业原则。在他看来，科学家研发出来的产品并非和别人不一样就是好的，一定要紧盯临床市场。而临床，也不是顾着看临床需求，还要看临床优势。“临床需求有两种，一种是无药可医，另一种是同领域竞争下的临床优势。”
“说实在，一旦创业，商业就是一道躲不过的门槛，基于商业和科学的判断，如果你能够发现别人发现不了的，那么剩下的市场就是你的。”徐霆提到。
两家公司各有侧重
2018年，康宁杰瑞的好消息不断，除了kn035，其pd-l1-ctla-4双抗kn046、her2受体双表位双抗kn026相继进入临床ⅰ期研究阶段。徐霆将pd-l1作为一个结构单元，逐步实施自己的多功能抗体研发计划，kn046就是其后续产品线产品。
纵观近十年的产品管线变化，可以看出，徐霆在坚持大分子开发的方向上，不断调整公司的产品管线。其成立康宁杰瑞的初衷是从事凝血ⅷ因子的成药开发，而后随着技术的进步的浪潮和新的市场机遇出现，逐步拓宽生物创新药和生物类似药领域。2015年，公司从生物类似药的研发转型，投入了自主创新的药物研发中。但这种创新并非是针对全新靶点的发现，而是在经过验证的已知靶点里面寻找创新。
在公司经营层面，江苏康宁杰瑞也成功完成了a轮融资，募集金额超过1亿美元。2018年10月，江苏康宁杰瑞生物大分子药物研发与生产基地（一期）工程项目封顶。
基于其蛋白质工程技术平台的搭建，康宁杰瑞走出了自己的速度。但外界也存在一个困惑：究竟苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞有何区别？
徐霆强调，过去，江苏康宁杰瑞是苏州康宁杰瑞的子公司，而今年，苏州康宁杰瑞将其肿瘤业务（即肿瘤领域的所有创新管线产品，相关专利、技术平台、生产设施以及人员）剥离到江苏康宁杰瑞生物制药有限公司。苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞两家公司完全独立，之间没有任何股权所属关系。作为一家独立的生物制药公司，江苏康宁杰瑞将具有早期自主研发、临床开发、生产及上市销售的全产业链的综合能力。
这样一来，两家公司各自负责的业务板块也就愈发清晰。苏州康宁杰瑞将继续从事蛋白质药物平台技术的开发，江苏康宁杰瑞则专注于肿瘤产品的后期临床研究，启动部分肿瘤新靶点创新药物的探索发现。
“肿瘤药物的研发特别复杂，其可以针对多个适应症做很多年研究，如果一个产品能够几个适应症同步推进，已经是很了不起了，我们需要集中注意力去做肿瘤药物研发，所以就分拆成两个独立的公司。”徐霆解释道。而这，也是他对公司规模小而专的追求。
做小而专的企业
“公司规模可以不用太大，这样子管理起来更轻松。”徐霆提到，由于公司发展太快，他越发觉得，管理一个大的公司并非易事。采访期间，不断有员工敲门进来和他沟通事情，他坦言，自己还没有完全从一个科学家过度到一个企业管理者的身份。
可这样子怎么办？他想，既然管理不了大的，那就分拆成多个独立的公司，做股权投资和技术转让，同样可以保证公司营收。2015年，将基于单域抗体分子影像技术转给愿意创业的员工，成立智核生物，独立经营，康宁杰瑞将来每年定期获得一定的收益即可。
智核生物的成立，颇具师生之间传帮带的色彩。徐霆知道自己的员工想创业，考察了他一年多，确定是一个能够办成事情的人。于是徐霆决定，把分子影像学平台交到他的手里，由康宁杰瑞全力支持到临床，前期缺乏资金，徐霆就找了朋友帮忙出了1000万元，康宁杰瑞以参股的形式获得每年的利润分成。
“这样一来，公司将来每年都有一定的收入，也蛮好的。”徐霆认为，“公司小的好处是可以让每个人充分发挥自己的作用，员工清楚知道自己在公司能够做的贡献，公司才会有活力。”真正给社会贡献价值和支持的，往往是小微企业。
2015年下半年，江苏康宁杰瑞也正式启动了。江苏康宁杰瑞和苏州康宁杰瑞两个公司的距离，仅仅隔着苏州纳米科技园里的一条马路。员工在临时办公室里面脚步匆匆，夜幕降临后，公司的灯光也印证着康宁杰瑞用自己的速度，驰骋在中国生物药研发创新的赛道上。
徐霆对公司的未来也有规划。未来三年，苏州康宁杰瑞将继续加强蛋白质和抗体平台开发，同时继续研发抗凝、代谢、抗感染等非肿瘤领域的治疗药物，还可能寻求在细胞治疗、基因治疗等新产品领域的合作机会；而对于江苏康宁杰瑞的3年发展愿景，徐霆则表示：建好ⅰ期厂房，第一个产品获批，员工超过500人。
[记者手记] 没把凝血ⅷ因子做完是遗憾
康宁杰瑞成立将近十年，在自主研发的道路上，做了两次改变。徐霆抱着要研发凝血ⅷ因子的目的回到中国，2010年因为资金不足，最终把产品转让给了正大天晴，以维持公司的继续生存。
2011年，遇到了施慧达的两位老前辈，徐霆简单介绍了自己做了什么，又做失败了什么，机缘巧合地获得了两位老人家的个人投资，公司得以进一步往前走，并且将目标定在了大分子新药和生物类似药上。公司融资所得用于建设场地，技术转让所得用于进一步开发。到了2015年，公司资金充裕了，徐霆就想做一些自己想做的事情，自主研发新的产品，便果断停掉了生物类似药的研发，转型，从而有了kn035等系列在研项目。
谈到自己的谋划时，徐霆一脸淡定，谈到身份的转换，他又略带困惑，时代发展推着他往前走，而他一直保持着“顺势而为”的态度对待自己的创业，随时调整自己的心态。
但是，提到凝血ⅷ因子的时候，徐霆脸上的笑容是抑制不住的。这个产品目前属于正大天晴，已经进入报产阶段。在采访的时候，提到凝血ⅷ因子，他不由得脱口而出：“如果我来编写中国的生物医药发展史，第一个就写凝血ⅷ因子。”笑容愈发明显起来。
这是个研发难度极高的产品，对中国的患者来讲，具有不一样的意义。当年，这个用于治疗血友病的药物频频无法进入中国。既然无法进口，那就在中国的土地上自己研发生产一个。“我成立康宁杰瑞，就只是想把凝血ⅷ因子做出来。”徐霆说道，只是没有想到，人生的轨道会变，企业也一样。因为资金不足，研发无法继续，他只能将其转让出去。
创业的路没有停，他带着更多的在研产品，在中国生物医药史上，留下自己新的印记。
