作者：施樱子 来源：研发客 总第703期 发布时间：2018年12月17日
近期，康宁杰瑞接二连三发布临床项目进展报告，pd-l1靶点单抗kn035启动iii期临床研究，pd-l1-ctla-4双抗kn046、her2受体双表位双抗kn026相继进入临床i期研究阶段。康宁杰瑞原是一家以蛋白质工程技术平台开发见长的公司，这些消息的频繁发布，让外界猜测其经营策略正在发生调整。
采访那天，冒着细雨穿过一片花园，在康宁杰瑞的老楼里见到了刚匆匆吃过午饭的康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆博士。最近一年因为公司的项目进展，他时常在临床机构、办公室和生产基地之间来回奔波，工作十分繁忙。
分拆公司专注肿瘤产品线开发
“康宁杰瑞这次把原有公司业务分拆入两家公司，一家仍是苏州康宁杰瑞公司（英文名：alphamab），另外一家是新成立的江苏康宁杰瑞公司⑴（英文名：alphamab oncology），目的是能专注肿瘤免疫领域产品研究、开发和商业化，”徐霆直入话题：“分拆后的苏州康宁杰瑞继续从事蛋白质药物平台技术的开发，而江苏康宁杰瑞则专注于肿瘤产品的后期临床研究，启动部分肿瘤新靶点创新药物的探索发现。”
肿瘤治疗药物产品更新换代快、专科用药、研发和市场竞争激烈，例如，肺癌靶向治疗药物阿斯利康在10多年时间里已经从第一代做到了第三代，而吉非替尼和厄洛替尼焦灼的市场争斗至今还未停歇。
因此，徐霆决心让新公司专注肿瘤产品开发，利用其专业化优势，提高竞争力，应对肿瘤产品市场的诸多挑战。他计划把江苏康宁杰瑞打造为具有自主研发、后期开发、生产以及上市销售能力的全产业链公司，前两部分能力目前已经具备并且还在提升。
公司现在的临床项目运营负责人是孔亮，他实操经验丰富，在跨国公司、cro都工作过，另外在美国还有一名cmo负责制定临床开发策略。截至采访时，江苏康宁杰瑞的临床团队规模已经超过20人，明年人数还会有很大扩展。
另外，康宁杰瑞目前拥有两个一千升抛袋生产能力的生产车间，位置就在旧办公楼的5楼。康宁杰瑞已经熟练掌握了抗体从实验室转向大规模生产的关键工艺。根据徐霆的介绍，4个品种临床研究的样品都在这里生产，明年新厂房建成，生产能力还会进一步扩大，新厂房的面积大约5万平方米。现在江苏康宁杰瑞网站（www.alphamabonc.com）的背景，即是新厂房的效果图。
同时，将后期临床开发业务单独归入江苏康宁杰瑞，今后公司经营的投入产出比也会更加清晰，这样临床开发不会影响早期研究的思路以及资金投入，还可以利用新公司单独进行融资。江苏康宁杰瑞已在11月17日完成1亿多美元的a轮融资。此外，分拆后的公司还可以单独上市，港股市场已有多个内地公司分拆上市的案例。
4个临床产品注入新公司
康宁杰瑞共有4个产品进入临床开发阶段：kn046和kn026是双抗，kn035是基于单域抗体技术开发的单抗品种，另外还有一个免疫抑制剂kn019。有趣的是，kn046与kn035是一对“母子产品”，kn046作用于pd-l1和ctla-4两个靶点，而kn035是其中作用于pd-l1靶点的那一部分。这4个产品未来的临床开发和上市销售都将由新成立的江苏康宁杰瑞负责。
提到kn035这个产品，徐霆强调自己开发pd-l1并不是跟风。康宁杰瑞在2012年时就开始pd-l1抗体的研究，当时著名的o药和k药还未上市，只是国外肿瘤免疫有逐渐兴起的势头。他也想过要不要快速跟进做一个类似的pd-l1分子，争取成为国内第一个上市的肿瘤免疫靶向药物，但他隐约对未来产品的同质化竞争感到担忧，于是决定让康宁杰瑞放慢脚步，做一个有差异化的产品出来，例如与其他靶点联合做一个双抗。
在这一思路酝酿过程中，康宁杰瑞的双抗技术平台开发已初见成效。2009年开始，公司花了7年时间构筑了基于fc端改造的双抗技术平台，并借此筛选出了kn026抗体结构，动物实验初步验证该产品的安全性和有效性比罗氏的两个产品herceptin、perjeta联用优效或类似。
kn026的成功筛选，证明了康宁杰瑞具备双抗药物的研发能力，但徐霆仍然觉得传统双抗设计方法过于复杂，做出来的抗体可能存在错配、折叠等等各种问题。“我对传统方法不太满意，所以很快开始了基于单域抗体的双抗技术平台研究。”徐霆一直是一个思路开阔又精益求精的人。
单域抗体是一种相对简单的抗体结构，只由一条重链组成，利用其设计双功能或者多功能抗体，就像搭积木，可以比较容易实现各种拼接或组合，减少错配等问题，这一平台为康宁杰瑞开发具有差异化的pd-l1抗体奠定了基础。公司将事先设计好的pd-l1和ctla-4两个单域抗体拼接在一起，即成为pd-l1-ctla-4双抗kn046; 同时单独的pd-l1抗体又被开发成另一个产品kn035，由于单域抗体结构简单，分子量小，kn035能用于皮下注射。这个平台实现了两个差异化品种的诞生。
鉴于已上市的ctla-4产品毒性相对较大，而pd-1和ctla-4抗体联用还可能会放大毒性，导致在临床上使用患者耐受性很差，康宁杰瑞对这一组合还做了两个方面的改变。他们将原来的pd-1和ctla-4组合转变为pd-l1和ctla-4组合，另外，在筛选ctla-4抗体时，研究人员特别关注那些结构与已上市品种差异较大又具有活性的分子。这样做，徐霆的判断是，pd-1和ctla-4组合的毒性与其靶点位置（都在t细胞上）以及分子的结构都存在一定关系，如果推断正确，新产品的毒性会明显降低。
瞄准特殊适应症布局全球市场
由于前期的精心设计，产品的临床研究进展都比较顺利。
徐霆之前没有太多的临床开发经验，他描述公司第一个产品kn035在美国的ind申报过程，是一种喜出望外的感觉。“我们向fda递交了一堆资料，他们基本没有对我们提出挑战。”这是徐霆第一次向监管部门递交ind申报资料，心里有些没底，之后kn046和kn026的ind申请也都顺利通过，他的信心越来越足。
在临床开发方面康宁杰瑞注重产品的差异化，包括剂型的优化、适应症以及开发地域的选择，这三点在kn035的开发策略上都有体现。
kn035的给药方式是皮下注射，对比已上市的品种，其剂型改良明显，能够缩短给药时间，提高患者和医生的依从性；其次，这个产品首先在美国申报ind，之后的i期拓展研究又选择在中、美、日同步开展，充分利用不同国家在审评、病人数量等方面的优势，也为今后产品在国内外上市抢占先机；同时kn035的适应症选择为胆管癌和msi-h突变的肿瘤，前者目前还没有标准疗法，后者的患者选择基于肿瘤的分子分型，两个方向都有提前获批上市或优先审评的机会。
创新给产品带来了优势，但徐霆还是有过一段时间的纠结：要如何平衡创新与风险问题。后来他自己得出了一个结论：康宁杰瑞暂时不做新技术和新生物学原理 “同时新”的产品开发，否则风险就会叠加。拿kn035举例，单域抗体和皮下注射剂型，这些都是新技术的应用，但pd-l1靶点已经被验证具有可成药性。
即使这样徐霆还是担心过kn035皮下注射的药物分布、代谢问题，担心过胆管癌病人对免疫疗法的应答率问题，最终i期和i期拓展研究的结果给了他一颗定心丸，该研究结果也在今年的esmo会议上以墙报形式公布。kn035让他知道一个产品的特性还是要交给临床研究去验证。
kn035的iii期研究也已经在中国启动，目标对象是胆管癌病人，预计这个研究会在明年底结束，同时在进行的还有针对msi-h突变癌症患者的ii期研究，徐霆期待该适应症利用ii期单臂研究的数据就能申请上市。另外，在全球多中心研究方面，kn035关于肝癌治疗的研究准备启动，预计是pd-l1与vegfr靶向药物联用，目前罗氏、恒瑞等公司也有类似研究正在开展。
第一个产品的临床开发经验也让kn026在适应症探索上更加灵活，这个产品开发的适应症将不只局限于乳腺癌。上述罗氏作用于her2受体的两个产品都只对her2高表达的患者有效，但徐霆认为康宁杰瑞通过双抗技术同时结合her2受体的两个表位，可能会增加分子对her2受体的亲和力，提高her2中低表达患者的治疗应答率。
因此除了乳腺癌，kn026还会在her2阳性的肺癌、卵巢癌、胃癌、子宫颈癌、尿路上皮癌等病人中进行适应症探索。近期有越来越多的癌症药物开发基于肿瘤的分子分型，拜耳和loxo联合开发的trk 抑制剂larotrectinib成功上市又为该领域掀起一片波澜，未来her2阳性的其他癌种患者能否从康宁杰瑞的产品中获益，还要看接下来研究的数据。此外，kn046在澳大利亚的i期临床研究即将完成，中国的i期桥接试验正在进行。
未来3年徐霆对于康宁杰瑞的规划是：苏州康宁杰瑞继续加强蛋白质和抗体平台开发，同时继续研发抗凝、代谢、抗感染等领域的治疗药物，还可能寻求在细胞治疗、基因治疗等新产品领域的合作机会；而对于江苏康宁杰瑞的3年发展愿景，徐霆则表达得异常坚定：i期厂房建好了，第一个产品获批了，公司上市了，员工超过500人。
刚说完这句话，徐霆已经穿好外套，他马上要去新厂房那里参加一个会议。
（注：文中仅提到康宁杰瑞的，其业务发生于公司分拆之前或是两家公司的总称，分拆之后的两个公司分别用苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞表示）
（1）苏州康宁杰瑞已将其肿瘤业务（即肿瘤领域的所有创新管线产品，相关专利、技术平台、生产设施以及人员）剥离到江苏康宁杰瑞生物制药有限公司。苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞两家公司完全独立，之间没有任何股权所属关系。 作为一家独立的生物制药公司，江苏康宁杰瑞将具有早期自主研发、临床开发、生产及上市销售的全产业链的综合能力。
